基因记录着生命的密码
但基因的突变也会引发遗传性疾病
如何利用基因编辑技术对抗疾病？
如何开发更加安全高效的基因编辑技术？
CCTV-9纪录频道联合我国多个顶尖实验室
推出纪录片《生命如何影响生命》
记录科学家在生命健康领域中的突出成就
借助生命科学的力量
越来越多的疾病有了被治愈的希望
2025年12月25日基因编辑分集播出
本期节目邀请上海科技大学陈佳教授
讲述开发变形式碱基编辑器tBE的过程及原理
以及正序生物首席执行官牟晓盾博士
介绍利用tBE转化为临床药物治愈患者的案例
▲ CCTV-9《生命如何影响生命》（节选）
央视完整视频链接：https://w.yangshipin.cn/video?type=0&vid=t000020pt6u&cid=o9cro06wip7md76
基因突变会引发遗传性疾病
▲ CCTV-9《生命如何影响生命》播出视频（节选）
在DNA分子中，包含着双螺旋结构的多聚脱氧核苷酸链，其中镶嵌着数千万乃至上亿个碱基对。DNA中的碱基又可以被细分为A、C、G、T四种类型，每种碱基都形态各异，由碳、氢、氧和氮等原子按照特定的结构而组成，可以通过氢原子的相互作用，实现C与G、A与T的配对。基因便是DNA长链上携带着遗传信息的片段，由4种碱基以不同的序列和长度排列而成。
▲ CCTV-9《生命如何影响生命》
DNA中的碱基通过氢原子的相互作用实现C与G、A与T的配对
那么，基因是怎样发挥作用的呢？
▲ CCTV-9《生命如何影响生命》
上海科技大学生命科学与技术学院教授、基因编辑中心主任陈佳用了一个形象的比喻：“如果把生命体想象成一套智能系统，那么DNA就像是这个系统中的代码，它包含了所有的指令，记录了系统的构建方案。RNA，就像是程序，会根据碱基互补的规则，将DNA中的代码复制并提取出来，然后将这些信息传递到中央处理器，也就是核糖体中，再根据三碱基对应一个氨基酸的算法来引导生产的进行。氨基酸连接形成肽链，构成了成千上万种蛋白质，组织并维系了整个体系内近乎所有的生命活动。酶作为其中一种重要的蛋白质，如同仪器的润滑油，可以加速生产的进行。”
▲ CCTV-9《生命如何影响生命》
在我们的身体里，细胞的复制与分裂每时每刻都在进行，在这一过程中会发生很多的DNA损伤，其中极少数未能被修复的损伤很有可能会引发基因突变，进而导致疾病，并有可能被传递给下一代。由基因突变导致的疾病统称为遗传性疾病，仅仅是单基因遗传病就有上万种。
▲ CCTV-9《生命如何影响生命》播出视频（节选）
复旦大学附属儿科医院副院长翟晓文教授以地中海贫血为例，介绍了遗传性疾病发生的原理：“我们血液中的红细胞就像是成群结队的货轮，从肺部装载氧气并运送到全身的各个器官和组织。血红蛋白是红细胞内的蛋白质，类似于这些货轮上的集装箱。血红蛋白结构中包含着两条α多肽链、两条β多肽链。如果参与编码α或者β多肽链的基因发生了突变，就可能会影响到血红蛋白的携氧功能，导致组织和器官的氧气供应不足，最终引发贫血等一系列症状。”
▲ CCTV-9《生命如何影响生命》
复旦大学附属儿科医院副院长翟晓文教授介绍地贫发生原理
中国约有30万的重型和中间型地中海贫血患者，大多分布在南方地区。重型β-地中海贫血往往在出生3个月到6个月后出现贫血，需要依赖终身的输血治疗，否则一般存活年龄不超过10岁。而长期的输血又会诱发铁过载，铁过载就会导致一系列的并发症，因此还需要联合去铁治疗。
▲ CCTV-9《生命如何影响生命》
广西医科大学第一附属医院主任医师赖永榕教授介绍：“造血干细胞移植是目前唯一的根治方法，但是由于供者的缺乏以及患者年龄增大等的一系列问题，并不是所有的重型地贫患者都可以通过移植能够达到治愈的。基因编辑技术是治疗遗传性疾病的根本思路。基于CRISPR/Cas9的一个基因编辑技术针对地中海贫血的全新疗法已被开发上市。”
基因编辑技术如何校正突变基因？
▲ CCTV-9《生命如何影响生命》播出视频（节选）
回溯到数百万年前的自然界，为了抵抗病毒的入侵，细菌进化出了识别和切割基因的能力，被命名为CRISPR，构成关于病毒信息的记忆库。细菌会将编码了病毒DNA的序列转录成RNA分子，并与Cas核酸内切酶结合，形成复合体。当同种病毒再次入侵时，复合体会首先识别病毒，然后解旋病毒的DNA双链，使得RNA与其匹配的病毒DNA序列结合，Cas蛋白会像剪刀一样切断DNA双链，从而导致病毒失去活性。
▲ CCTV-9《生命如何影响生命》
CRISPR基因编辑技术的来源
后来科学家从中汲取了灵感，只需设计针对特定序列的导向RNA，便能引导Cas蛋白到需要编辑的区域，对包括人类在内的各种物种的DNA双链进行定点切割，并利用细胞自身的DNA修复机制修复切口，实现在特定位置的基因编辑。科学家设计的导向RNA就相当于是在基因的文本文档中的搜索栏中填写了一段目标内容，让Cas蛋白可以在定位的文本处触发编辑。
然而，Cas蛋白切断DNA双链是存在一定风险的。陈佳教授解释，在切断DNA后，虽然细胞会尝试自我修复，在某些情况下，基因的修复也可能出现大片段染色体缺失、染色体重排等问题。此外，在目标编辑区域外，基因中可能还存在与导向RNA序列相似的其他片段，使得导向RNA、Cas9复合物会在这些非目标的位点错误识别，引发DNA双链断裂，从而导致脱靶效应。除了这些安全性的问题，CRISPR的治疗范围也相对狭窄。在众多遗传性疾病中，将近60%都是由单个碱基突变造成的，只有很小一部分的疾病可以利用CRISPR技术进行基因治疗。
▲ CCTV-9《生命如何影响生命》
CRISPR切断DNA双链后带来的安全风险
为了解决这个问题，科学家们一方面在不断地改善CRISPR技术，另一方面也在尝试另一种思路，即避免DNA双链断裂再修复的途径，而是直接将错误的碱基改写成正确的，从源头上解决问题，于是，碱基编辑技术应运而生。
相较于CRISPR技术，碱基编辑的特点在于一方面既保留了导向RNA与Cas核酸酶的辅助定位功能，另一方面，对Cas核酸酶进行了改造，防止它造成双链断裂，并新引入了特定的脱氨酶作为效应器进行编辑。脱氨酶是一种生物催化剂，可以催化碱基发生脱氨反应，去除氨基团，从而改变它们的分子结构，重塑特定碱基。经过工程化处理的Cas核酸酶会在未发生编辑的单链上造成一个缺口，诱导它使用已编辑过的单链作为模板进行修复。从CRISPR到碱基编辑的迭代就好像是软件的版本升级，可以精确到纠正错别字。
▲ CCTV-9《生命如何影响生命》
碱基编辑技术化“刀”为“笔”
精准高效的变形式碱基编辑器tBE
▲ CCTV-9《生命如何影响生命》播出视频（节选）
然而，碱基编辑脱靶的安全性隐患仍然存在，大量科学家团队正针对不同的问题提出各自的解决方案。陈佳教授团队提出了变形式碱基编辑系统tBE（transformer Base Editor）作为优化策略。
▲ CCTV-9《生命如何影响生命》
陈佳教授团队构建了高精准的变形式碱基编辑系统tBE
“变形式碱基编辑系统与传统碱基编辑器之间最大的不同，就在于我们给碱基编辑器加了一把锁，在非目标区域内碱基编辑器会一直处于锁定的状态，只有在目标区域内锁才会被打开并开启编辑。”
陈佳教授向我们解释了tBE的“锁”-“钥匙”的巧妙设计原理，“所谓的锁，其实就是脱氨酶的抑制结构域。我们发现，有些脱氨酶具有两个结构域，其中一个是催化结构域，主要负责催化碱基发生脱氨反应；另一个结构域可以有效抑制前者的催化活性，我们把它叫做抑制结构域。这启发我们可以将脱氨酶的双重结构利用起来，在需要的时候打开它的脱氨功能，而在不需要的时候就关闭，从而实现更精准的调控。”
▲ CCTV-9《生命如何影响生命》
tBE在非靶向位点时编辑功能被“锁”上
“我们又引入了一种新的分子——蛋白酶来作为钥匙。这种酶可以切割连接催化结构域与抑制结构域的特异性肽段，从而实现开锁。为了增加精确度，我们人为的将蛋白酶这把钥匙拆成了两个部分，它们需要配对成功才能开锁，自然也就更安全了。”
为了确保钥匙找到锁，陈佳教授团队给“钥匙”和“锁”分别装了一个“适配器”，能够指引它们在目标位点处找到两条导向RNA链。“只有当两条导向RNA链共同定位到同一个地点时，组合成功的钥匙和锁才能够相遇。当钥匙合并后打开锁，整个编辑系统便能开始运行。”陈佳教授说道。
这相当于要达到多重条件才能改动文本，可以避免因为搜索出多处类似段落而导致的错误修改，给编辑生命代码的软件加了一次安全更新。
▲ CCTV-9《生命如何影响生命》
tBE在靶向位点时编辑功能才会开启，从而实现精准高效的编辑
tBE如何成为治病的药物？
▲ CCTV-9《生命如何影响生命》播出视频（节选）
正序生物首席执行官牟晓盾博士已经带领团队开发出了以tBE为基础的碱基编辑药物CS-101注射液，并且成功治愈了多位海内外重型β-地中海贫血患者。
牟晓盾博士向我们解释了碱基编辑药物CS-101注射液的治疗原理：“针对β-地中海贫血，我们会首先采集患者自体造血干细胞，并对其中的特定区域进行碱基编辑，再将经过编辑的造血干细胞回输至患者体内。”
▲ CCTV-9《生命如何影响生命》
正序生物CEO牟晓盾博士介绍全球首例碱基编辑疗法治愈血红蛋白病的成功案例
目前，CS-101注射液已经进入临床试验阶段，“我们治愈的首位患者也是全球首次通过碱基编辑疗法治愈血红蛋白病的成功案例。截至2025年12月，该患者已摆脱输血依赖超过两年时间，回归到了正常的学习生活中。”牟晓盾博士自豪地说道。
期待基因编辑技术未来能应用在更广泛的疾病领域，普惠全球患者和家庭！
