2026年7月10日，国际学术期刊Nature Biotechnology在线发表了正序生物两位科学创始人——上海科技大学生命科学与技术学院陈佳教授科研团队与复旦大学生物医学研究院、复旦大学附属儿科医院杨力教授科研团队的研究成果“Efficient in vivo cytosine base editing via virus-like particles with uracil DNA glycosylase inhibition”。该研究通过工程化编辑器设计和病毒样颗粒（virus-like particles, VLPs）包装策略，开发出高效体内胞嘧啶碱基编辑系统tBE-VLP4，通过VLP递送transformer Base Editor（tBE）在小鼠体内实现了C-to-T的高效编辑。这项针对VLP体内递送碱基编辑器的突破性科研成果，为利用tBE开发体内碱基编辑疗法提供了新策略。
▲ Nature Biotechnol发文
VLP是一类有前景的基因编辑递送工具，可将编辑器以核糖核蛋白复合物或者mRNA的形式瞬时递送到细胞内，相比AAV或质粒递送，VLP可减少编辑器长期表达带来的脱靶编辑和潜在安全风险。此前，VLP已被用于递送Cas9-sgRNA、腺嘌呤碱基编辑器（ABE）和先导编辑器（PE），但其介导的胞嘧啶碱基编辑（CBE）在体内效率仍然有限。CBE通过将胞嘧啶脱氨形成尿嘧啶，最终实现C-to-T转换。然而，细胞内源性尿嘧啶DNA糖基化酶（UNG）会识别并切除DNA中的尿嘧啶，降低编辑效率并增加副产物。传统AAV或质粒递送可以持续表达UGI蛋白来抑制UNG，而VLP只提供一次性、有限量的UGI蛋白。研究团队发现，UNG抑制不足限制了VLP递送CBE在体内的编辑效率（图1a）。
图1 | a. 细胞内ABE和CBE介导的腺苷和胞苷脱氨作用示意图。b. tBE-VLP1在野生型293FT和hUNG/hSMUG1双敲除细胞中的编辑效率。
首先，科研团队在野生型293FT细胞和hUNG/hSMUG1双敲除293FT细胞中测试VLP递送的tBE。结果显示，相较于野生型细胞，hUNG/hSMUG1双敲除细胞中的C-to-T编辑效率显著提升，同时C-to-A和C-to-G副产物明显减少（图1b）。这一结果表明，内源性尿嘧啶DNA糖基化酶活性是限制VLP-CBE编辑效率的重要因素。
为围绕UNG抑制不足这一核心问题，科研团队进一步对tBE系统和VLP包装策略进行了系统优化。他们在tBE中引入额外RNA适配体，以增强UGI的招募能力，并构建了多种改良型VLP系统。其中，优化后的 tBE-VLP4 显著提高了VLP中UGI和sgRNA的装载水平，在293FT、HeLa、U2OS以及猴源FRhK-4细胞中均表现出稳定、高效的胞嘧啶碱基编辑能力。进一步结果显示，tBE-VLP4还可适配Cas9 SpG变体及传统CBE架构，提示该系统具有良好的通用性和可拓展性。
在小鼠体内实验中，tBE-VLP4展现出良好的编辑效率和疾病干预效果（图2）。单次尾静脉注射后，tBE-VLP4在小鼠肝脏mPcsk9位点实现平均46.0% 的C-to-T编辑，并显著降低血清PCSK9蛋白和总胆固醇水平。在遗传性酪氨酸血症I型小鼠模型中，研究团队利用tBE-VLP4靶向编辑mHpd位点，最高编辑效率达到64.2%。该处理成功挽救了小鼠体重下降和死亡表型，并明显改善肝功能损伤。此外，研究团队还通过视网膜下注射将tBE-VLP4递送至视网膜色素上皮细胞，靶向编辑mVegfa位点，平均编辑效率达到24.2%。在激光诱导的脉络膜新生血管病变模型中，该策略显著减轻病变程度，并对视网膜功能起到保护作用，提示tBE-VLP4不仅适用于肝脏编辑，也具备向眼科疾病治疗拓展的潜力。
图2 | a. tBE-VLP4感染小鼠肝脏和视网膜色素上皮细胞示意图。b. tBE-VLP在小鼠体内不同位点的编辑效率。
安全性方面，科研团队在体内外实验中均未检测到tBE-VLP4诱导的明显DNA或RNA脱靶编辑。与AAV或LNP-mRNA递送方式相比，tBE-VLP4表现出更好的编辑特异性。
该研究系统解析了VLP递送CBE体内编辑效率受限的关键机制，并创新构建了高效、精准的体内碱基编辑平台——tBE-VLP4。在此基础上，科研团队将开展把tBE-VLP4系统应用于体内造血干细胞（HSC）编辑的研究，相比于目前针对HSC的体外编辑方式，体内HSC编辑有望简化治疗流程，降低制造成本和临床负担。
正序生物CEO牟晓盾博士表示：“祝贺正序生物科学创始人团队在体内递送系统上取得的创新突破！目前tBE-VLP4在动物体内的安全性和有效性得到了初步验证，能够在LNP和AAV难以企及的器官与组织中体现tBE的精准编辑。我们已经在探索tBE-VLP体系在干细胞相关疾病治疗中的应用，期待将于不久的将来展现突破性进展。”
正序生物科学创始人、上海科技大学生命科学与技术学院教授、基因编辑中心主任陈佳表示：“tBE-VLP4体内碱基编辑平台是我们以未被满足的临床需求为导向的又一重要科研成果，标志着我们团队在前期碱基编辑工具开发的坚实基础上，将研发领域已经扩展至递送科学。后续，正序团队将基于VLP递送平台，开发造血干细胞体内碱基编辑管线，并应用于地中海贫血症、镰刀状贫血症等疾病的体内治疗，为全球患者带来安全、高效、持久、可及的全新治疗方案。”
