继中国地贫患者100%治愈后，研究证实tBE对镰贫及东南亚、南亚地贫患者同样安全有效
2026年9月7日，国际顶级学术期刊Cell Stem Cell在线发表了正序生物与广西医科大学第一附属医院、上海科技大学、复旦大学附属儿科医院、复旦大学、上海临床研究中心合作的最新临床研究成果"Clinical base editing for β-hemoglobinopathies across different genetic backgrounds"。该研究报道了利用变形式碱基编辑器tBE（transformer Base Editor）开发的碱基编辑药物正序生物CS-101/CS-206，在治疗全球范围内不同遗传背景的β-血红蛋白病患者时，展现出了高度一致的有效性和安全性，充分验证了其广泛的种族适用性与临床应用潜力。
▲ Cell Stem Cell发文
此前，研究团队在Nature上报道了5名来自中国的输血依赖型β-地中海贫血（TDT）患者接受CS-101治疗后全部摆脱输血依赖的临床成果（Lai et al., Nature, 2026），审稿人评价其为体外编辑造血干细胞治疗β-地中海贫血设定了"新高水位"（new high-water mark）。而此次发表于Cell Stem Cell的研究，进一步将治疗范围扩展至来自尼日利亚、老挝、马来西亚和巴基斯坦的4名患者——包括1名镰刀型细胞贫血病（SCD）患者和3名TDT患者。所有患者均实现快速造血重建、总血红蛋白和胎儿血红蛋白（HbF）水平迅速提升且持续高水平表达，并完全摆脱输血依赖或血管闭塞危象（VOCs，vaso-occlusive crises），未检测到脱靶编辑或与产品相关的不良事件。
图1 | 碱基编辑技术tBE在不同遗传背景下对β-血红蛋白病的临床应用研究概览
覆盖全球不同人种与基因突变，展现tBE广泛适用性
β-血红蛋白病是全球最常见的单基因遗传病之一，镰刀型细胞贫血病每年影响超30万名新生儿，β-地中海贫血每年影响超4万名新生儿。不同地区和种族的患者携带的致病突变存在显著差异——非洲人群以镰状突变为主，东南亚、南亚人群则存在多种类型的β-珠蛋白基因突变或大片段缺失。
研究团队利用上海科技大学自主开发的高精准变形式碱基编辑器tBE（Wang et al., Nat Cell Biol, 2021），对采集的患者自体造血干细胞中的HBG1/2启动子区域进行精准碱基编辑，模拟健康人群中天然存在的有益碱基突变，重新激活γ-珠蛋白的表达，从而快速提升患者胎儿血红蛋白水平。此前，团队已证实tBE靶向编辑HBG1/2启动子区域所激活的γ-珠蛋白表达水平显著高于Cas9核酸酶靶向BCL11A红系增强子策略，同时细胞毒性更低（Han et al., Cell Stem Cell, 2023）。
在本研究中，4名患者的基因型涵盖了SCD的βs/βs纯合突变、TDT的β⁰/βᴱ复合杂合突变、β⁰/β⁰大片段缺失（菲律宾型缺失）以及β⁰/β⁰单核苷酸插入，充分验证了该策略在不同遗传背景下的普适性。
临床数据：快速植入、持久表达、全部摆脱输血依赖、无脱靶编辑
在镰刀型细胞贫血病患者中：一名来自尼日利亚的21岁女性患者，入组前一年内经历超过4次VOCs。患者接受了1次动员和单采流程，在回输经过tBE编辑的自体造血干细胞后，快速高效地实现了造血重建：中性粒细胞和血小板分别在回输后第13天和第21天成功植入；治疗后1个月内总血红蛋白和HbF水平快速且显著上升，镰状血红蛋白（HbS）水平则快速且显著下降：总血红蛋白从基线的7.7 g/dL升至第3个月的12.9 g/dL，并持续保持在11 g/dL以上；HbF比例从基线的3.5%升至第3个月的62.2%，HbS比例从基线的76.1%降至第3个月的31.6%，治疗后3个月起，HbF与HbS比例持续稳定在6:4。截至数据截止日期（2026年5月24日），患者已随访15.5个月，随访期内未再出现任何VOC。
图2 | SCD患者临床数据
A. 患者1的总血红蛋白、HbF、HbA、HbS及HbA2的表达水平随时间变化的趋势，n= 1。基线百分比于研究入组时（第0个月）测定。
B. 患者1的F细胞占比随时间变化的趋势，n= 1。F细胞基线百分比于研究入组时（第0个月）测定。
C. 患者1在回输后发生的VOC事件。
D. 患者1在回输后发生的红细胞输注事件。回输后所有红细胞输注均按照研究方案执行。洗脱期指末次红细胞输注后的60天期间。
在3名β-地中海贫血患者中：分别来自老挝、马来西亚和巴基斯坦，年龄3至29岁，均为女性，其中患者2携带β⁰/βᴱ基因型（HBB基因点突变），患者3携带β⁰/β⁰基因型（菲律宾型大片段缺失），患者4携带β⁰/β⁰基因型（单核苷酸插入）。所有患者在接受了1次动员和单采后均成功实现了中性粒细胞和血小板植入，中性粒细胞植入中位时间为13天（范围：13-14天），血小板植入中位时间为27天（范围：20-52天）；总血红蛋白及HbF水平快速且显著升高，治疗后第3个月，平均总血红蛋白达11.6±1.2 g/dL，平均HbF达9.8 g/dL（范围：8.6-12 g/dL）；中位随访17.5个月（范围：15.3-25.2个月），均实现了持续摆脱输血依赖的目标。
图3 | TDT患者临床数据
A. 患者2-4的总血红蛋白、HbF、HbA、HbE及HbA2的表达水平随时间变化的趋势，n= 1。基线百分比于研究入组时（第0个月）测定。
B. 患者2-4的F细胞占比随时间变化的趋势，n= 1。F细胞基线百分比于研究入组时（第0个月）测定。
C. 患者2-4在回输后发生的红细胞输注事件。移植后所有红细胞输注均按照研究方案执行。洗脱期指末次红细胞输注后的60天期间。
安全性是基因编辑技术临床转化的核心关注点。研究团队对患者外周血样本深度测序后未检测到任何脱靶编辑，且编辑效率在骨髓和外周血中以及多个造血谱系内均保持稳定；未出现产品相关的不良事件。此外，患者铁过载状况显著改善，血清铁蛋白均降至祛铁治疗推荐阈值以下，肝脏铁浓度大幅下降，心脏铁负荷指标始终正常，表明造血重建和摆脱输血依赖后患者体内铁过载得到有效清除。
对比"分子剪刀"基因编辑疗法：更快植入、更高表达、更安全
研究团队还将tBE碱基编辑平台与其他基于核酸酶（Cas9、Cas12a）的基因编辑疗法进行了对比。在SCD临床试验中，tBE的中性粒细胞植入时间（13天）远优于Cas9（27天）和Cas12a（23天），血小板植入时间（21天）同样显著优于Cas9（35天）和Cas12a（25天）。在HbF表达水平方面，tBE可持续维持总血红蛋白占比大于60%，显著高于Cas9和Cas12a方案（＜50%）。
这一差异的根本原因在于技术原理的不同：核酸酶依赖DNA双链断裂（DSBs）来激活基因修复，可能引发p53通路激活、细胞凋亡、大片段缺失和染色体重排；而tBE作为碱基编辑器，可以在不切断DNA双链的情况下实现单个碱基的精准编辑，从底层避免了上述风险。此外，tBE系统巧妙的双gRNA和“锁-钥匙”的设计，确保了tBE只有当两个gRNA都在靶向位点时编辑功能才能“解锁”，而任何一个gRNA在非靶向位点时编辑功能失效，进一步将脱靶风险降至接近零。
惠及全球30余位患者，力争全球首个碱基编辑上市药物
截至目前，CS-101及基于同一平台开发的镰刀型细胞贫血病药物CS-206，已经治疗近三十余位海内外患者，覆盖中国、非洲、东南亚、南亚等多个地区，所有接受治疗的患者100%摆脱输血依赖或血管阻塞危象，并长期维持血红蛋白高水平表达。
CS-101注射液于2023年10月开展了首位患者的临床治疗，为全球首个进入临床阶段并且观察期最长的在研碱基编辑药物，目前已顺利完成I期临床试验，进入关键性临床试验阶段。所有I期临床试验的患者已经持续摆脱输血依赖超过一年，最长的已经持续摆脱输血依赖近三年。目前，正序生物正全力推进CS-101的IND临床试验和上市进程，基于其卓越的疗效与安全性数据，该药物有望成为全球首个获批上市的碱基编辑药物。
正序生物创始人、上海科技大学生命学院基因编辑中心主任陈佳教授表示："此次发表于Cell Stem Cell的临床研究，是tBE碱基编辑技术在不同遗传背景患者中的一次重要验证，进一步证明了tBE技术作为通用型基因编辑平台的广泛适用性。从基础研究到技术开发，再到此次跨种族、跨地域的临床验证，tBE完成了从实验室到不同人群应用转化的全过程，为其在全球范围内的临床应用奠定了坚实基础。在持续推进tBE临床转化的同时，团队也在同步探索RNA编辑、先导编辑、线粒体DNA编辑等前沿技术平台在其他治疗领域的应用潜能。"
正序生物CEO牟晓盾博士表示："本次发表于Cell Stem Cell的临床数据令人振奋——无论患者来自中国、非洲还是东南亚、南亚，无论携带何种基因突变，CS-101均能实现同样出色的疗效和安全性，这充分展示了tBE技术作为全球Best-in-Class平台的普适性临床应用潜力。除了CS-101和CS-206等体外碱基编辑管线，我们还同步将这一平台拓展至代谢疾病、心血管疾病等重大慢性疾病领域，包括高甘油三酯血症/家族性乳糜微粒血症、ASCVD/高脂蛋白血症、纯合子家族性高胆固醇血症、代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）等，布局了多条体内碱基编辑管线。其中，针对高甘油三酯血症/家族性乳糜微粒血症的体内碱基编辑管线CS-121已成功治疗多位成人及儿童患者。我们正积极推进多条管线同步进入全球IND申报的准备阶段，加速产品商业化和上市进程，让中国原创基因编辑技术惠及全球更多患者。"
Cell Stem Cell论文链接：
