【上观新闻】开胸变微创,“化刀为笔”修正错误基因、改写生命密码丨追踪新质生产力

2024-04-16 08:00:00 上观新闻 36

| 这是全球首次通过碱基编辑疗法治愈血红蛋白病的成功案例。

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今年1月,由上海科技大学孵化的创新生物医药科技企业——正序生物自主研发的碱基编辑药物“CS-101”注射液治愈了多名β-地中海贫血症患者,他们成功摆脱输血依赖,回归到正常生活中。目前,首例患者总血红蛋白浓度已经持续稳定至130克/升以上,摆脱输血依赖近5个月,这是全球首次通过碱基编辑疗法治愈血红蛋白病的成功案例


而就在4月2日,“CS-101注射液”成功获得国家药品监督管理局(NMPA)的新药临床试验(IND)默示许可。这是中国首个针对β-地中海贫血症的碱基编辑创新疗法


高校前沿的科研成果,结合市场需求,从实验室研发转化为产品,在生物技术的未来赛道上,以“新”促“质”,造福患者。


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变“开胸”为“微创”手术

地中海贫血症是全世界最常见的一种遗传病。在中国,中型/重型地中海贫血症患者大约有30万人,携带地中海贫血症突变的人群接近3000万。在患者体内,由于基因缺陷导致血红蛋白中的珠蛋白肽链不能合成,从而血红蛋白失去携氧功能,导致患者面黄肌瘦、营养不良。


如何进行治疗?“遗传病或罕见病很多都是由DNA突变导致的。”上海科技大学生命科学与技术学院教授、基因编辑中心主任、正序生物创始人陈佳告诉记者,这一类疾病用传统药物很难达到治愈的效果,而且传统药物可能会带来副作用。“这时,我们就需要利用基因编辑技术对突变的基因进行校正。”陈佳解释,也就是一种被称为“分子魔剪”的基因编辑技术。


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陈佳教授


但是,“分子魔剪”在基因编辑时会产生DNA的双链断裂,这有点像对基因进行“开胸手术”,对细胞的毒性比较大。而正序生物自主研发的碱基编辑技术,相当于“化刀为笔”,就像利用一支能改写基因的“有魔力的笔”,把错误的碱基进行校正。“这就好比对基因做‘微创手术’,不需要产生DNA的双链断裂,对细胞、基因组的损伤都非常小,很适合在临床上对遗传性疾病进行治疗。”


CS-101注射液是正序生物利用自主研发的变形式碱基编辑器tBE(transformer Base Editor)开发的创新型精准基因编辑疗法。通过对患者自体造血干细胞进行精准碱基编辑,重新激活γ-珠蛋白的表达,重建血红蛋白的携氧功能,使患者自身血红蛋白浓度达到健康人水平,更早摆脱输血依赖。同时,因为不会引发患者基因组DNA大片段缺失、染色体突变、脱靶突变等风险,显示出了更好的有效性和安全性,从而实现“一次治疗,终生治愈”。

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正序生物研发中心——细胞房


基础研究是土壤

十年前,在美国开展博士后研究的陈佳毅然决定回国,在上科大担任教职,同时也开始了从基础科研到技术创新的历程。


回国时,在生命科学领域,大家都在研究“分子魔剪”。但是,在基因编辑过程中,编辑酶也有副作用,容易造成脱靶和非目的性突变。比如说,基因编辑在剪断、拼接DNA链条时,原本想编辑A基因,结果却编辑了B基因,有可能产生新的疾病。那么,是否有一种巧妙的设计,能将基因编辑中的“脱靶突变”降低为零


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陈佳教授和学生在做实验


陈佳在开展博士后研究期间所研究的DNA损伤修复,和基因编辑的关联性很大。“于是,我和团队便尝试把DNA损伤修复的机理、机制拓展到基因编辑,把基础研究转化应用到生物技术。”而这一转化过程,陈佳带领着团队做了上万次的实验。


在此期间,上科大对研发、科创都给予了很大的支持。在硬件方面,当时使用的基本是国内最领先的设备;如果没有所需要的仪器,可以向校内其他实验室借用;如果需要高精尖仪器,还可以向学校提出申请,进行采购。而在陈佳眼中,更重要的是,在上科大,能有很多机会和志同道合的教授在一起交流,碰撞出“火花”。


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护士正在为β-地中海贫血症患者进行造血干细胞回输后冲袋


      而在陈佳心中,“基础研究是创新技术的土壤”。事实上,突破“CS-101”研发困境的灵感,正是来源于一次课堂讲学。2019年,当时研发团队在研究“降低脱靶突变”时遇到了“瓶颈”,一直无法解决,巧的是,在一次课堂讲授经典基础知识时,陈佳突然“灵光一现”,想到可以利用这种经典方法解决问题,课后他和实验室同学进行交流,攻克了当时最大的难关。


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如今,虽然成立了初创企业,但是陈佳依然是一名教授。“基因编辑是国际上非常重要、有广泛应用潜力的技术。但是基因编辑技术更新换代很快,为了不被淘汰,需要持续的研发引擎。”陈佳说,在实验室可以天马行空般地做科研,开展失败率很高但很有挑战性的实验。比如把“变形式基因编辑器”转化成产品时,当时研发了7-8种编辑器,最后挑了一种最适合临床应用的转化成产品。 


“从某种角度说,在实验室持续研发是一种创新的原动力。”陈佳告诉记者,术业有专攻,企业负责把科研成果变成产品,而学校则专注于科研创新,两者的很多思路、理念是完全不同的。如今,教授依然是教授,在实验室的广阔天地里做研究,保证旺盛的研发能力。作为教师、科学家、企业创始人,科研创新工作在陈佳的不同角色中相互支撑、良性循环。


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正序生物研发中心实验室



全球独立专利许可


如何不让科研成果“躺”在实验室里?


2017年,陈佳团队申请了全中国第一个碱基编辑的技术专利,目前已经获得了授权;之后,又挑战申请更高难度的国际专利并获得成功。目前,变形式碱基编辑器已经获得了中国、美国、澳大利亚等多个国家的授权,是目前中国唯一获得海外专利授权的碱基编辑体系的底层专利,也是国际上综合靶向编辑能力和防止脱靶保证最好的专利技术。


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正序生物取得的各项专利


在学校支持下,2019年,陈佳团队的“新型碱基编辑工具治疗遗传性疾病”项目参加了上科大创新创业大会并获奖,受到投资人青睐,获得了4000万元的A轮融资。在上科大技术转移办公室帮助下,2020年,正序生物创立,正式把科研项目推向了转化应用。


其实,陈佳也曾犹豫是否“创业”。“因为既是教授,又是企业创始人,可能会很累。”陈佳坦言,当时学校技术转移办公室的负责人找他谈心,鼓励他应该试试。思考了很久之后,陈佳决定和另外三位科研合作者一起创业,每个人负责一个方向。


如今,正序生物与上科大签署专利组合全球独占许可协议,并与医院顺利开展临床试验。对于专利,为何采取“许可”而非“买断”?陈佳坦言,如果是买断,费用会比较高;而采取“许可协议”的方式,则是国际上比较通行的方式,并且和上科大的纽带关系依然存在。


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正序生物的专利墙


更重要的是,创业是一个长期的事情,公司所在地是上科大科创产业的早期孵化器。在这里,不仅能得到场地方面的支持,还能和很多初创公司一起,研发、讨论比较有氛围。比如,在上科大举办的2023全国基因组编辑大会,就是一个很好的展示舞台,不少同行都会在此进行交流。而校内其他老师的专利,在孵化器里也可以优先了解到。


从基础研究、技术创新,到企业孵化、成果转化,再到临床试验成功、IND获批,陈佳经历了科学家创业“从0到1”历程。而这也是新质生产力“走”出实验室,走向市场的必经之路


栏目主编:徐瑞哲

题图来源:受访单位供图

图片来源:受访单位供图

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(本文转载自解放日报·上观新闻)


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